Лили Коул родилась в английском городе Торки, но воспитывалась вместе с сестрой Элви в Лондоне. Там она окончила интернат для девочек в Мэрилебоне и независимую школу Latymer Upper School.
Совет работать моделью она получила от английского манекенщика и актера Бенджамина Харта уже в возрасте 14 лет. Впоследствии Коул подписала контракт с модельным агентством Storm Models.
Первым успехом в её карьере стала фотосессия для итальянской версии журнала Vogue, на которую Лили пригласил знаменитый американский фотограф Стивен Мейзел (англ. . Позднее Коул неоднократно появлялась на обложках самых известных журналов мод: Vogue (США, Италия, Великобритания, Япония, Республика Корея) , Citizen K, Num ro, V. В ноябре 2004 года на церемонии British Fashion Awards Лили Коул была названа «Моделью года».
Лили принимала участие в рекламных кампаниях таких брендов, как Chanel, Christian Lacroix, Herm s, Longchamp, Cacharel, Topshop и Anna Sui Cosmetics, а также представляла парфюм I Love Love by Moschino. Среди дизайнеров, чьи модели одежды она демонстрировала на подиуме, Chanel, Dkny, Jean Paul Gaultier, Versace, Alexander McQueen, John Galliano, Louis Vuitton и многие другие. Её друзья в мире моды — дизайнер и журналист Филип Колберт и модели Джемма Ворд и Эрин О’Коннор.
В апреле 2007 года было объявлено, что Лили получила роль Полли в картине «Одноклассницы», где кроме неё были заняты такие актёры, как Джемма Артертон, Руперт Эверетт, Колин Фёрт, Джоди Уиттэкер и Стивен Фрай.
В одном из последних фильмов режиссёра Терри Гиллиама «Воображариум доктора Парнаса» Лили исполнила роль Валентины, дочери главного героя, а в фильме 2009 года «Гнев» Коул предстаёт в привычном ей образе супермодели.
В 2013 году снялась в клипе «Sacrilege» американской группы Yeah Yeah Yeahs.
