30 сентября 1964 года в провинциальном итальянском городке Читта-ди-Кастелло родилась Моника Беллуччи в семье, где отец (Паскуале Беллуччи) был сельскохозяйственным работником, а мать (Брунелла Бриганти) — художником.
С детства она стремилась стать юристом. Чтобы учиться в Университете Перуджи на факультете юриспруденции Моника работала моделью у Liceo Classico с 16 лет. Однако гламурный образ жизни быстро понравился Монике, и она решила отказаться от своей детской мечты в пользу светской жизни. 
Кроме родного итальянского Моника в совершенстве владеет английским и французским языками, а также немного испанским. 
В 1988 году Моника переехала в Милан, где подписала контракт с Elite Model Management. В 1989 году Моника уже была известной моделью в Париже и Нью-Йорке. Она позировала для известных в модельном бизнесе Dolce & Gabbana и Elle (Франция. 
В феврале 2001 года журнал Esquire Magazine’s вместе с Desire featured Ms опубликовал фотографии Моники на обложке и содержал информацию о ней на пяти страницах. В 2003 году её фотографии также появились на обложке журнала, но уже в Maxim. В 2004 году актриса возглавила список сотни самых красивых женщин мира по мнению Ask Men’s. Модельной карьерой Моники управляет нью-йоркское агентство Elle+. 
Добившись успеха на модельном поприще, Моника не остановилась на достигнутом и решила сняться в кино. В 1990 году она дебютировала в итальянском кинематографе. Её первыми работами были «Жизнь с сыновьями», «Бандиты», «Злоупотребление». Эпизодические роли в этих фильмах не принесли актрисе большого успеха. В 1992 году на роль в своем фильме Белуччи пригласил режиссёр Фрэнсис Форд Коппола. Роль невесты Дракулы в фильме «Дракула» стала первой серьёзной ролью Моники Белуччи, после которой предложения о съёмках в фильмах начали поступать из многих киностудий Европы и Америки. «Упрямая судьба», «Герои», «Снежок», «Иосиф» — в этих фильмах Моника снялась в Италии в период с 1992 по 1995 год. 
В 1996 году Моника Беллуччи добилась успеха как актриса. За роль Лизы в фильме «Квартира» Моника номинировалась на премию «Сезар» в номинации «Подающая надежды актриса». Во время съёмок этого фильма Белуччи познакомилась с французским актёром Венсаном Касселем, с которым впоследствии создала семью. Следующим фильмом, в котором снялась Моника, стал французский боевик «Доберман». 
В 1997 году Моника Беллуччи работала в трёх картинах: «Стресс», «Дурной тон», «Каким ты меня хочешь», а в 1998 году в четырёх: «Желание», «Праздника не будет», «Про тех, кто любит», «Компромисс». Предложения о съемках продолжали поступать со всего мира, но Моника относилась к ним очень требовательно, стараясь выбирать только те роли, где её талант актрисы мог бы раскрыться в полной мере. 
Продолжая сниматься в фильмах, уже известная на весь мир модель стала первоклассной актрисой. Её фотографии появлялись на обложках глянцевых журналов. В фильме «Малена» актёрский талант Моники Беллуччи раскрылся во всём великолепии. Красота и обаяние актрисы вкупе с актёрским мастерством покорили сердца всех зрителей и критиков. 
В 2001 году Моника вместе со своим мужем снялась в фильме «Братство волка», где она с блеском исполнила роль Сильвии. Следующая роль — египетская царица в самом дорогостоящем европейском фильме 2002 года «Астерикс и Обеликс: Миссия «Клеопатра»». Фильм «Необратимость» вызвал неоднозначную реакцию, а реалистичная девятиминутная сцена жестокого изнасилования вызвала шок у зрителей на показе фильма в Каннах. Сама Моника признавалась, что ей самой очень страшно пересматривать этот фильм. 
Следующими фильмами стали «Помни обо мне», «Слёзы солнца», а также съёмка в культовых фильмах братьев Вачовски «Матрица: Перезагрузка» и «Матрица: Революция». Моника никогда не останавливалась на фильмах одного жанра и вслед за экшеном снялась в очень тяжёлом фильме «Страсти Христовы».
В 2004 году вышли фильмы «Тайные агенты», «Она меня ненавидит» и «Братья Гримм», где Моника играет роль Зеркальной королевы.
27 января 2006 года состоялась премьера фильма «Шайтан», затем «Братство камня» и «Н (я и Наполеон) ». В 2007 году в прокат вышли фильмы «Пристрели их» и «Второе дыхание».
Актриса часто признавалась, что мечтает сняться в одном фильме с Робертом Де Ниро. В 2011 году актеры появились вместе в фильме «Любовь: Инструкция по применению».
В октябре 2011 года Моника стала лицом обновлённой серии «Королевский бархат» (англ. Royal Velvet) компании Oriflame, а в 2012 году — лицом косметической линии Dolce & Gabbana